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真菌药物管理工作计划 第1篇

抗真菌耐药性被定义为在抑制生长和/或杀死该物种的大多数分离株的抗真菌药物浓度下生长的能力。一些物种对某些抗真菌药物具有内在抗性，这是由于与药物靶标的结合无效和/或在某一特定物种的所有成员中观察到的外排活性。例如，所有Aspergillus spp.、Candida krusei和大多数Candida auris分离株对氟康唑具有内在抗性，许多环境霉菌(如毛霉菌门Mucoromycota、Lomentospora spp.和镰刀菌Fusarium spp.)对唑类药物具有耐药性。获得性耐药是指获得耐药机制，使真菌细胞能够在比野生型种群成员更高的抗真菌药物浓度下生长。抗真菌耐受性，也称为拖尾生长或异源抗性，是指来自易感分离株的细胞亚群在药物浓度高于最低抑菌浓度(MICs)的情况下生长的能力，尽管生长缓慢。耐受性被认为是通过遗传、生理或表观遗传对药物的适应而产生的，遗传背景会影响表现出耐受性生长的潜力。抗真菌耐药性和抗真菌耐受性这两个术语在文献中经常被错误地交替出现。抗真菌耐受性的定义不同于抗菌素耐受性和持久性的定义，其中几乎所有细胞或非常罕见的细胞分别通过不同持续时间的短暂代谢静止而在杀菌药物治疗中存活。

可导致耐药性且真菌和细菌常见的突变类型(表1)，包括点突变(每代每个细胞约10-6-10-8个)、基因复制和转座子插入(每代每个细胞约10-3-10-4个)。与细菌不同，真菌通常是多核和/或多细胞的，携带多条染色体。这种基因组组织为促进适应和耐药性出现的基因变化提供了更多机会(图1)。例如，临床相关的对唑类的耐药性和/或耐受性可以通过不同类型的突变演变，包括全染色体和节段性非整倍体。二倍体生物杂合性的丧失可以通过药物应激选择不同的杂合性丧失事件来增加耐药性或耐受性。抗真菌耐药性的发生也可能是由于光滑念珠菌和隐球菌属物种中的超突变真菌谱系所致，尽管这些特定突变在多大程度上导致突变率升高仍然难以捉摸。已知的真菌超突变状态的驱动机制集中在DNA错配修复机制上，主要通过MSH2突变产生，这些突变是通过对药物暴露的快速宿主适应或在致病真菌的自然谱系中发生。与经常遭受严重适应缺陷的细菌超突变谱系不同，真菌超突变谱系的适应成本并不高。

从不同个体分离的真菌基因型对唑类药物的耐受性水平差异很大，这可能是由于分离株之间的全基因组单核苷酸多态性(SNPs)具有相当大的多样性。在抗真菌药物暴露期间，药物耐受性的变化出现的频率高于耐药性水平的变化。据推测，突变后导致耐受性的途径数量大于直接影响耐药性的基因数量。在选择过程中，增加耐受性的突变很可能也会增加耐药率。与细菌一样，这可能是由具有获得和修复耐药性突变潜力的细胞群有效大小的增加所驱动的。

唑类药物通常对真菌有抑制作用，一般需要长期服用，而对多烯类药物（如两性霉素B）的耐药性相对较少出现，在临床上也很少见到。这可能是因为两性霉素B与麦角甾醇结合，与蛋白质靶标不同，麦角甾醇不是基因编码的。当出现多烯类耐药性时，似乎是由于通过消耗或替换麦角甾醇来调节细胞膜组成。

表型异质性可能会改变抗真菌药物的敏感性。例如，生物膜形成，一种多态细胞的固定生理状态，是耐药性和/或耐受性的非遗传途径。生物膜中的真菌细胞产生细胞外基质，作为药物汇，降低生物膜内细胞的有效药物浓度。此外，由瞬时遗传过程(如染色质修饰)维持的表观遗传状态可能会影响耐药性和/或耐受性，这可以通过组蛋白去乙酰酶_在体外突变时改变抗真菌药物反应得到证明。

真菌药物管理工作计划 第2篇

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